La Tercera Guerra Calchaquí se extendió por ocho años entre 1658 y 1667.
Esta guerra tuvo la particularidad de que, en sus inicios, actuó un aventurero andaluz, Pedro Bohórquez, quien sostenía ser inca, el Inca Hualpa, fue aceptado como líder militar por los paziocas.
Bohórquez maniobró con astucia, obtuvo incluso el apoyo de los jesuitas y organizó un sólido ejército indígena de 6.000 guerreros23 con el que mantuvo el control de la región durante varios años. Sin embargo en 1659 se entregó a los españoles con la intención de ser indultado, quienes lo enviaron a Lima y finalmente lo ejecutaron mediante la horca.
La confederación continuó la guerra dirigida por José Henriquez. Al ser vencido el señorío de los quilmes en 1665, que condujo la tercera guerra, los españoles dispusieron su completo desarraigo y deportación a los pagos pampeanos, cercanos a Buenos Aires, de sus 11.000 miembros donde finalmente desaparecieron como etnia. En ese lugar hoy se levanta la ciudad de Quilmes.
La guerra terminó el 3 de enero de 1667 al caer el último bastión diaguita (el de los acalianes o calianos) localizado en Amaicha del Valle.26 Los valles quedaron despoblados y la economía de Tucumán seriamente afectada por décadas. Respecto de los deportados, rápidamente perdieron población por las enfermedades (al tener mayor contacto con los europeos) y fugas. En 1812 la reducción fue abolida por el gobierno revolucionario, quedando en sus manos la mayoría de la tierra y fundándose una villa.
